Psoriasis résistant : et si certains patients avaient en réalité un type différent de psoriasis ?

Le psoriasis n'est pas simplement une maladie de la peau

Lorsque nous observons un psoriasis, nous voyons des plaques rouges, une desquamation, une inflammation, des démangeaisons chez certains patients, ainsi qu'une atteinte du cuir chevelu, des ongles, des plis, des paumes ou des plantes des pieds. Mais ce que nous voyons en surface n'est que la conséquence visible d'une perturbation immunologique bien plus complexe.

Le psoriasis est une maladie inflammatoire à médiation immune dans laquelle interagissent la prédisposition génétique, le système immunitaire et les cellules de la peau. De plus, il ne se limite pas nécessairement à la peau : certains patients peuvent développer un rhumatisme psoriasique, et le psoriasis est également associé à différentes comorbidités métaboliques et cardiovasculaires. Une revue publiée dans The Lancet en 2026 continue de le décrire précisément comme une maladie systémique hétérogène, et non comme une simple altération de l'épiderme.

Aujourd'hui, nous pouvons traiter le psoriasis bien mieux qu'il y a 20 ans

Le traitement du psoriasis a radicalement changé. En plus des traitements topiques et de la photothérapie, nous disposons de médicaments capables d'agir sur des voies inflammatoires très précises, par exemple le TNF, l'IL-17, l'IL-23 et d'autres signaux immunologiques.

Les thérapies ciblées ont permis d'obtenir quelque chose qui était extraordinairement difficile il y a quelques années encore : des patients atteints de psoriasis modéré ou sévère pratiquement sans lésions. Mais il existe un problème.

Tous les patients ne répondent pas de la même façon

Un médicament peut fonctionner de façon spectaculaire chez une personne et beaucoup moins chez une autre. Certains patients ne répondent pas suffisamment, d'autres perdent leur réponse avec le temps, et d'autres encore ont besoin d'essayer différents traitements.

Et cela nous amène à une question fondamentale : est-ce que nous appelons « psoriasis » des maladies qui se ressemblent en apparence, mais qui ne sont pas exactement identiques de l'intérieur ? La recherche sur ADAR1 nous en fournit un exemple fascinant.

La découverte : un sous-type de psoriasis dépendant de l'interféron

En 2026, une équipe internationale a publié dans le Journal of Experimental Medicine une étude intitulée « ADAR1 loss-of-function variants altering RNA editing define a new interferon-dependent psoriasis subtype ». Les chercheurs ont initialement étudié quatre familles non apparentées chez lesquelles apparaissait un psoriasis en plaques à début précoce, avec ou sans rhumatisme psoriasique.

Il existait une caractéristique particulièrement frappante : une forte signature interféron aussi bien dans la peau que dans le sang. En étudiant le génome, ils ont trouvé des variants rares provoquant une perte de fonction d'ADAR1. Par la suite, ils ont identifié six variants rares supplémentaires dans une cohorte indépendante de 125 patients atteints de psoriasis.

Qu'est-ce qu'ADAR1 exactement ?

C'est là que commence la partie fascinante. ADAR1 est une enzyme impliquée dans un processus appelé l'édition de l'ARN. Et pour le comprendre, nous devons parler un instant de génétique.

Notre ADN contient les instructions fondamentales de nos cellules. Pour utiliser ces instructions, la cellule fabrique de l'ARN. Mais cet ARN n'est pas simplement une photocopie passive : il peut être traité, modifié, régulé et également édité.

ADAR1 participe concrètement à une modification appelée édition adénosine-inosine. Cela peut sembler un détail microscopique, mais il revêt une importance considérable pour notre système immunitaire.

Car notre système immunitaire doit reconnaître un ennemi

Notre organisme possède des capteurs capables de détecter l'ARN étranger. C'est extrêmement utile, car de nombreux virus utilisent l'ARN. Lorsque nos cellules détectent certains ARN qui semblent étrangers, elles peuvent interpréter qu'un virus est peut-être présent et activent des mécanismes de défense, parmi lesquels les interférons.

Mais il existe un problème

Nos propres cellules produisent également d'immenses quantités d'ARN. Le système immunitaire doit donc distinguer « ceci m'appartient » de « ceci pourrait être un virus ». ADAR1 participe à ce système de reconnaissance : on peut l'imaginer comme une sorte de correcteur moléculaire. En éditant certains ARN du soi, il aide notre système immunitaire à ne pas les confondre avec des signaux viraux.

Que se passe-t-il lorsqu'ADAR1 fonctionne mal ?

Si l'édition de l'ARN diminue, certains ARN du soi peuvent activer de manière inappropriée les systèmes de surveillance antivirale. L'organisme peut alors se comporter comme si une menace existait alors qu'elle n'est pas réellement présente, et une réponse exagérée aux interférons de type I apparaît. C'est précisément ce que les chercheurs ont observé dans ce sous-type de psoriasis.

Imaginez une alarme incendie

On peut l'expliquer de façon très simple. Imaginez qu'ADAR1 aide le détecteur de fumée à distinguer la vraie fumée de la vapeur d'eau. Si ADAR1 fonctionne mal, le détecteur commence à interpréter des signaux normaux comme dangereux : l'alarme se déclenche, mais il n'y a pas d'incendie, et elle continue de sonner.

Dans notre organisme, cette alarme immunologique peut se traduire par de l'interféron, des cytokines inflammatoires, une activation des cellules cutanées et une inflammation chronique.

Que sont les interférons ?

Les interférons sont des molécules fondamentales de notre système immunitaire, particulièrement importantes dans la défense antivirale. Lorsqu'une cellule détecte une possible infection virale, elle peut produire des interférons, qui envoient un signal aux autres cellules : « Attention, il existe une menace. » Cela active des centaines de gènes liés à la défense immunitaire.

Lors d'une infection, c'est extraordinairement utile. Mais si ce signal reste activé alors qu'il ne le devrait pas, il peut contribuer à la maladie inflammatoire.

Et c'est ici qu'apparaît ce nouveau type de psoriasis

Les chercheurs ont constaté que les altérations d'ADAR1 réduisaient l'édition normale de l'ARN. En conséquence, l'expression des gènes stimulés par les interférons et de différentes cytokines inflammatoires augmentait. Autrement dit, la peau demeurait dans un état d'alarme immunologique exagérée.

Quelles cellules étaient impliquées ?

Voici une autre découverte particulièrement intéressante pour la dermatologie. Grâce à des techniques d'analyse cellule par cellule, les chercheurs ont identifié les kératinocytes et les mélanocytes comme sources importantes de ce signal interféron.

Les kératinocytes constituent une grande partie de notre épiderme. Les mélanocytes sont les cellules qui produisent la mélanine, c'est-à-dire la pigmentation. Cela rend encore plus intéressante la relation entre l'inflammation et les modifications de la couleur de la peau observées chez certains de ces patients.

La génétique révélait le mécanisme

Et voici probablement la partie la plus intéressante. Une fois le problème identifié, les chercheurs pouvaient se demander : pouvons-nous bloquer spécifiquement cette voie ? Car si le problème est un signal interféron exagéré, nous n'avons peut-être pas besoin de bloquer indistinctement tout le système immunitaire : nous pouvons essayer de bloquer le signal précis qui dysfonctionne. C'est cela, la médecine de précision.

C'est là qu'interviennent JAK1 et TYK2

Les signaux interféron utilisent certaines protéines intracellulaires pour transmettre leur message, notamment JAK1 et TYK2. On peut l'imaginer ainsi : l'interféron frappe à la porte de la cellule, mais pour que l'ordre parvienne jusqu'au noyau, il faut une chaîne de transmission, et JAK1 et TYK2 participent à cette transmission.

Et si nous coupions le signal ?

Les chercheurs ont vérifié lors d'expériences fonctionnelles que les effets inflammatoires associés aux altérations d'ADAR1 pouvaient être inversés par l'upadacitinib, un inhibiteur de JAK1, et le deucravacitinib, qui agit sur TYK2. Et c'est là que la découverte cesse d'être simplement intéressante en laboratoire pour acquérir une possible répercussion clinique.

Que s'est-il passé chez les patients ?

Chez les patients identifiés avec ce mécanisme moléculaire, le traitement ciblant cette voie a produit des réponses cliniques particulièrement significatives. Les auteurs décrivent une réponse spécifique aux inhibiteurs de JAK1 et TYK2, ce qui soutient l'idée qu'ils ne traitaient pas simplement « un psoriasis de plus », mais qu'ils agissaient sur la voie moléculaire qui semblait alimenter ce sous-type précis de maladie.

Cela signifie-t-il que nous avons découvert le remède contre le psoriasis ?

Non. Et c'est probablement le point le plus important de tout cet article. Cela ne signifie pas qu'ADAR1 soit la cause du psoriasis en général, ni que tous les patients résistants présentent une mutation d'ADAR1, ni que tout patient atteint de psoriasis doive recevoir un inhibiteur de JAK1 ou de TYK2.

Nous parlons d'un sous-type rare. La recherche initiale est précisément partie de familles présentant un psoriasis précoce, une agrégation familiale, des caractéristiques génétiques particulières et une forte signature interféron.

Alors, pourquoi cette découverte est-elle si importante ?

Parce qu'elle change la question. Jusqu'à présent, nous disions souvent : « Ce patient a un psoriasis et ce médicament ne fonctionne pas. Essayons-en un autre. » L'avenir pourrait être : « Ce patient a un psoriasis. Mais quel mécanisme moléculaire provoque SON psoriasis ? » Et alors choisir le traitement en fonction de cette réponse.

Deux patients peuvent avoir des plaques pratiquement identiques

Même desquamation. Même érythème. Même localisation. Même diagnostic clinique. Mais sous ces plaques, les voies moléculaires prédominantes peuvent ne pas être exactement identiques. Et cela peut expliquer pourquoi elles répondent différemment aux traitements.

C'est ce que nous appelons la médecine de précision

La médecine traditionnelle classe les maladies principalement selon les symptômes, l'examen clinique, l'histologie et les analyses biologiques. La médecine de précision ajoute une autre dimension : la biologie moléculaire, la génétique, la transcriptomique et les biomarqueurs.

Elle ne se demande pas seulement « Quelle maladie avez-vous ? ». Elle demande aussi « Quel mécanisme est en train de provoquer cette maladie chez vous ? ».

Et cela pourrait changer la dermatologie

Imaginez que dans quelques années, nous puissions analyser certaines caractéristiques d'un échantillon de sang ou de peau et découvrir que ce psoriasis est dominé principalement par une certaine voie, tel autre par une autre, que ce patient présente une signature moléculaire particulière et que tel autre possède une variante génétique qui modifie complètement sa réponse immunitaire.

Nous pourrions alors sélectionner le traitement avant de passer des mois à essayer différents médicaments. C'est l'un des grands objectifs de la médecine personnalisée.

Mais nous n'en sommes pas encore là pour tous les patients

Et cela, nous devons également le dire. L'étude sur ADAR1 est extraordinairement intéressante, mais elle ne signifie pas que nous devions demain réaliser un séquençage génétique à tous les patients atteints de psoriasis.

Nous devons savoir quelle proportion réelle de patients présente ces altérations, comment les identifier de manière efficace, quels biomarqueurs sont suffisamment fiables, si ces réponses se reproduisent dans des cohortes plus importantes et quelle est la meilleure stratégie thérapeutique à long terme. La publication de 2026 définit un nouveau sous-type biologique et ouvre une voie de recherche ; elle ne fait pas encore d'ADAR1 un test de routine pour tout psoriasis.

Et autre chose importante : « résistant » ne signifie pas automatiquement « génétique »

Lorsqu'un traitement contre le psoriasis ne fonctionne pas, nous devons examiner de nombreuses choses : le diagnostic, la sévérité, l'observance, la dose, la durée du traitement, le poids et certaines comorbidités, le type de psoriasis, la présence d'un rhumatisme psoriasique et les traitements antérieurs. Et c'est uniquement dans des contextes particuliers que nous pourrons envisager des mécanismes biologiques exceptionnellement rares.

Le psoriasis reste une maladie complexe

Il n'existe pas « le gène du psoriasis ». Nous savons depuis des années qu'il existe une importante prédisposition génétique, mais la maladie habituelle est polygénique et multifactorielle : de nombreuses variantes génétiques interviennent conjointement avec des facteurs immunologiques, environnementaux, métaboliques et probablement d'autres que nous ne comprenons pas encore complètement. La littérature actuelle continue de décrire le psoriasis comme une maladie immuno-médiée hétérogène avec une architecture génétique complexe.

ADAR1 ajoute désormais une autre pièce au puzzle.

Et c'est peut-être là la véritable révolution

Ce n'est pas d'avoir découvert « un nouveau médicament contre le psoriasis » : les médicaments utilisés pour bloquer JAK1 ou TYK2 existent déjà. Ce qui est vraiment intéressant, c'est d'avoir réussi à établir le lien gène → mécanisme → traitement.

Une altération génétique (ADAR1) produit une altération de l'édition de l'ARN, qui provoque une activation excessive de l'interféron, laquelle emprunte certaines voies de signalisation, et ces voies peuvent être bloquées par voie pharmacologique. C'est cela, la médecine de précision.

Que doit faire maintenant une personne atteinte de psoriasis ?

Ne pas demander immédiatement : « Docteur, je veux qu'on m'analyse le gène ADAR1 ». Pour la grande majorité des patients, ce n'est pas indiqué en tant qu'examen de routine. L'essentiel reste de réaliser une évaluation appropriée du psoriasis : étendue, sévérité, localisation, ongles, articulations, qualité de vie, comorbidités et traitements antérieurs. Et de choisir le traitement le plus adapté en fonction des données disponibles.

Mais si vous avez un psoriasis difficile à contrôler…

La réponse ne devrait pas être « Il n'y a rien à faire ». Nous disposons aujourd'hui de bien plus d'options thérapeutiques qu'il y a quelques années. Et la recherche commence à nous enseigner quelque chose d'encore plus important : certains échecs thérapeutiques ne signifient peut-être pas que le psoriasis est simplement « plus fort ». Peut-être que, chez certains patients, nous bloquons la mauvaise voie.

Ce que je veux que vous reteniez

En 2026, des chercheurs ont identifié des variants rares de perte de fonction du gène ADAR1 dans un sous-groupe de patients atteints de psoriasis présentant des caractéristiques particulières. Ces altérations réduisent un processus appelé édition de l'ARN et peuvent amener le système immunitaire à interpréter incorrectement des signaux propres comme des signaux de danger. Il en résulte une activation exagérée de l'interféron, une inflammation, une activation des kératinocytes et des mélanocytes, et une maladie psoriasique.

Les chercheurs ont également démontré que ce signal inflammatoire pouvait être bloqué en agissant sur JAK1 ou TYK2, ouvrant une voie très intéressante vers des traitements sélectionnés en fonction du mécanisme moléculaire propre à chaque patient. Mais nous parlons d'un sous-type rare, et non de l'ensemble des patients atteints de psoriasis.

Je suis le Dr Florian Vallecillo, et si je veux vous laisser une seule idée aujourd'hui, c'est celle-ci : deux psoriasis qui semblent identiques en apparence peuvent ne pas l'être en profondeur. Pendant des années, nous avons classé les maladies principalement d'après ce que nous pouvons voir ; la dermatologie de demain ajoutera probablement une autre question : que se passe-t-il au niveau moléculaire sous cette lésion ? Car l'avenir du traitement du psoriasis ne consistera peut-être pas uniquement à disposer de davantage de médicaments, mais en quelque chose de bien plus intelligent : savoir quel médicament chaque patient nécessite avant de le lui administrer. Et cette recherche sur ADAR1 nous offre un magnifique exemple de la direction que peut prendre la dermatologie : moins d'essais et d'erreurs, plus de biologie, plus de biomarqueurs et, à terme, une médecine toujours plus personnalisée.