Microbiota: ¿y si dejáramos de querer añadir bacterias?

Nuestro intestino no es un acuario al que le falten algunas bacterias

El microbiota intestinal es un ecosistema. Comprende cientos de especies microbianas, miles de cepas y una red gigantesca de interacciones entre bacterias, levaduras, virus, células intestinales, sistema inmunitario, alimentación y metabolitos. Estos microorganismos cooperan, compiten entre sí, se alimentan unos de otros y ocupan nichos ecológicos extremadamente precisos.

Por eso me gusta utilizar una comparación sencilla: un microbiota no es un acuario al que se añaden algunos peces, sino un bosque. Y cuando un bosque se fragiliza, no se restaura su biodiversidad plantando masivamente tres especies de árboles elegidas al azar: se comienza por restaurar el suelo, el agua, los nutrientes y las condiciones que permiten al ecosistema volver a funcionar. Es exactamente así como creo que debemos aprender progresivamente a razonar con el microbiota intestinal.

El problema del paradigma «probióticos = buena flora»

La palabra probiótico es sumamente seductora. Sugiere intuitivamente: buena bacteria → intestino → mejor microbiota. Pero la realidad biológica es considerablemente más compleja.

Un probiótico es, por definición, un microorganismo vivo que, administrado en cantidad adecuada, aporta un beneficio demostrado al huésped. Esto no significa en absoluto que vaya a colonizar duraderamente el intestino, ocupar el lugar de una bacteria ausente, aumentar automáticamente la diversidad microbiana, reconstruir el microbiota inicial ni restaurar espontáneamente un estado que llamaríamos una «flora normal». Esta distinción es esencial.

Un estudio que cambió profundamente nuestra forma de ver los probióticos

En 2018, un equipo dirigido por Eran Elinav y sus colaboradores publicó en Cell un estudio particularmente importante. Los investigadores administraron a voluntarios una mezcla que contenía once cepas probióticas y estudiaron no solo sus heces, sino también directamente distintas regiones del tubo digestivo.

El resultado fue especialmente revelador: la colonización por los probióticos era altamente individual. En algunos individuos, ciertas cepas lograban colonizar temporalmente determinadas regiones intestinales; en otros, el microbiota residente oponía una verdadera resistencia a la colonización. Esta respuesta podía relacionarse con las características iniciales del microbiota y del huésped.

Dicho de otro modo: el mismo probiótico, administrado a dos personas diferentes, no produce necesariamente el mismo efecto. Y encontrar la cepa en las heces no significa necesariamente que haya colonizado de verdad la mucosa intestinal. Se trata de una observación fundamental.

Aún más sorprendente: tras los antibióticos, algunos probióticos retrasaron la recuperación del microbiota

Un segundo estudio publicado simultáneamente en Cell, por Suez y sus colaboradores, resulta probablemente todavía más desconcertante para nuestra visión clásica de los probióticos. Tras un tratamiento antibiótico, los investigadores compararon varias estrategias de recuperación del microbiota.

Intuitivamente, podríamos imaginar que administrar probióticos rápidamente permite al microbiota reconstruirse más deprisa. Sin embargo, los resultados mostraron exactamente lo contrario en este experimento: en comparación con la recuperación espontánea, el grupo que recibía la mezcla probiótica presentaba una reconstitución retrasada y duraderamente incompleta del microbiota intestinal nativo y de la mucosa.

Los probióticos tenían, por tanto, un efecto real, pero ese efecto no era necesariamente el que imaginábamos: podían ocupar temporalmente ciertos nichos e interferir con el retorno del microbiota propio de cada individuo.

Hay que ser rigurosos, evidentemente: este estudio no demuestra que «los probióticos provocan una disbiosis» en todas las situaciones. Pero sí demuestra algo mucho más interesante: añadir bacterias consideradas beneficiosas no equivale necesariamente a restaurar el microbiota de la persona. Y esa es una distinción fundamental.

Entonces, en lugar de añadir bacterias… ¿por qué no nutrir las que ya poseemos?

Es aquí donde los prebióticos cobran para mí todo su sentido. Un prebiótico no es una bacteria. Según la definición de consenso de la International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics, se trata de un sustrato utilizado selectivamente por los microorganismos del huésped y que proporciona un beneficio para la salud.

Es un enfoque intelectualmente muy diferente. Con un probiótico, decidimos: «Voy a introducir esta bacteria.» Con un prebiótico, proponemos más bien: «Voy a proporcionar al ecosistema intestinal los sustratos que ciertas comunidades microbianas necesitan para funcionar.» Ya no buscamos simplemente sembrar: buscamos nutrir.

Nutrir el microbiota en lugar de querer reemplazarlo

Las fibras alimentarias fermentables, ciertos oligosacáridos y el almidón resistente llegan parcial o totalmente al colon sin haber sido digeridos por el intestino delgado. Se convierten entonces en sustratos para las bacterias intestinales. Entre los compuestos más estudiados se encuentran, en particular, la inulina, los fructooligosacáridos (FOS), los galactooligosacáridos (GOS), ciertos almidones resistentes y diversas fibras fermentables, así como, en una concepción alimentaria más amplia, una gran diversidad de vegetales ricos en fibra y en polifenoles.

Pero su interés no consiste únicamente en «hacer crecer una buena bacteria». El microbiota funciona a través de cadenas metabólicas: una bacteria utiliza una fibra y produce un metabolito; una segunda especie utiliza ese metabolito y produce otro; una tercera especie lo utiliza a su vez. Es lo que se denomina, entre otros conceptos, el cross-feeding, o alimentación cruzada entre microorganismos. Y es esa orquestación la que hace al microbiota tan fascinante.

El ejemplo del butirato

El butirato es probablemente una de las mejores ilustraciones de esta lógica. Pertenece a la familia de los ácidos grasos de cadena corta, junto con el acetato y el propionato, entre otros. Se produce en el colon cuando ciertas bacterias fermentan los sustratos procedentes de nuestra alimentación. Algunas bacterias intestinales son especialmente importantes en estas redes de producción de butirato, en particular especies pertenecientes a los grupos Faecalibacterium, Roseburia o Eubacterium.

El butirato posee varias funciones fisiológicas especialmente interesantes: constituye en particular una importante fuente energética para los colonocitos, participa en el mantenimiento de la barrera epitelial e interviene en la regulación de diferentes vías inmunitarias e inflamatorias. Los ácidos grasos de cadena corta representan hoy uno de los principales vínculos identificados entre alimentación, microbiota, barrera intestinal e inmunidad.

Por eso, para mí, la pregunta se vuelve mucho más interesante cuando dejamos de preguntarnos: «¿Qué bacteria debo tomar?» y empezamos a preguntarnos: «¿Cómo crear en mi intestino las condiciones que permitan a mi microbiota producir los metabolitos que necesita?»

¿Se puede tomar butirato directamente?

Sí. El butirato existe también en diferentes formas de suplementación, en particular en forma de butirato de sodio o de formulaciones microencapsuladas. La investigación clínica sobre el tema avanza: ensayos controlados recientes estudian en particular su utilidad en ciertas enfermedades inflamatorias intestinales o en distintos contextos metabólicos.

Pero personalmente distingo dos cosas: aportar butirato y restaurar la capacidad del ecosistema intestinal para fabricar butirato. No es exactamente la misma medicina. La suplementación puede tener su lugar en determinadas situaciones, pero desde el punto de vista fisiológico, mi objetivo sigue siendo ante todo favorecer una producción endógena sostenida de metabolitos beneficiosos gracias a la propia microbiota.

La diversidad alimentaria importa probablemente más que la multiplicación de cápsulas

Disponemos también de datos interesantes que muestran que la alimentación puede modificar profundamente la función de la microbiota. Un estudio prospectivo aleatorizado publicado en Cell en 2021 por Wastyk y colaboradores, en Stanford, comparó una alimentación enriquecida en fibras vegetales con una alimentación enriquecida en alimentos fermentados.

La alimentación rica en fibras aumentó notablemente el potencial enzimático microbiano para degradar los hidratos de carbono complejos, con respuestas muy diferentes según la microbiota de partida. La intervención rica en alimentos fermentados aumentó, en ese estudio, la diversidad microbiana y redujo varios marcadores inflamatorios. Una vez más, emerge una lección: la microbiota responde a su entorno nutricional, y esa respuesta es individual.

La microbiota que tenemos depende también de lo que le damos de comer

Los trabajos experimentales de Sonnenburg y colaboradores también han demostrado en qué medida los hidratos de carbono accesibles al microbiota, particularmente presentes en las fibras alimentarias, participan en el mantenimiento de las comunidades microbianas intestinales. En su modelo, una alimentación crónicamente pobre en estos sustratos conducía progresivamente a una disminución de ciertas poblaciones microbianas y a una pérdida de diversidad a lo largo de las generaciones.

Se trataba de un trabajo experimental en ratones, y no debemos por tanto extrapolar abusivamente sus resultados al ser humano. Pero el mensaje biológico es poderoso: un ecosistema al que dejamos de alimentar acaba perdiendo algunas de sus funciones y algunos de sus habitantes.

Mi posición: ¿dejar de tomar probióticos?

No. La medicina nunca debe volverse ideológica. Existen situaciones precisas en las que ciertas cepas probióticas cuentan con datos de eficacia: una cepa determinada puede tener una indicación determinada.

Lo que sí cuestiono, en cambio, es la banalización de un razonamiento demasiado simplista: «¿Tiene un problema intestinal? Tome probióticos.» O peor aún: «Cuantas más cepas y más miles de millones de bacterias contenga la cápsula, mejor será su microbiota.» No tenemos ninguna razón científica seria para pensar que el funcionamiento de un ecosistema tan complejo pueda resumirse de este modo.

Prefiero, por tanto, invertir la pregunta. Antes de intentar aportar bacterias ajenas, preguntémonos por qué el microbiota del paciente funciona mal: ¿le faltan fibras fermentables? ¿Es su alimentación demasiado monótona? ¿Le falta almidón resistente? ¿Ha habido antibioterapias repetidas, una dieta extremadamente restrictiva, un tránsito perturbado, una inflamación digestiva, una patología subyacente o una exposición excesiva a factores que alteran el ecosistema intestinal? Ahí es donde comienza, en mi opinión, la reflexión verdadera.

«Feed the microbiome before you seed the microbiome»

Si tuviera que resumir esta filosofía en una frase, sería esta: antes de intentar sembrar el microbiota, comencemos por nutrirlo. El objetivo no es fabricar artificialmente una «flora perfecta» — esa flora perfecta probablemente no existe, y cada individuo posee un microbiota diferente.

El objetivo es más bien ayudar a ese ecosistema a volverse resiliente, diversificado y funcional, capaz en particular de producir los metabolitos necesarios para el diálogo entre el intestino y nuestro organismo. Y eso pasa probablemente mucho más por la diversidad alimentaria, las fibras, los sustratos prebióticos, los almidones resistentes y la producción endógena de metabolitos como los ácidos grasos de cadena corta, que por el consumo sistemático e indiferenciado de cápsulas que contienen unas pocas especies de microorganismos.

Lo que les digo hoy a mis pacientes

No busco sistemáticamente añadir bacterias. Busco primero entender cómo nutrir el ecosistema intestinal que el paciente ya posee. Esto puede pasar, en función del contexto y de la tolerancia digestiva, por un aumento progresivo de la diversidad vegetal y de las fibras alimentarias, así como por el uso razonado de ciertos sustratos prebióticos como los FOS, GOS, inulina, almidones resistentes u otras fibras fermentables.

En ciertos pacientes, algunas estrategias adicionales —probióticos dirigidos, postbióticos o butirato— pueden evidentemente contemplarse, pero deben responder a una pregunta terapéutica precisa, no a una moda.

Cambiar nuestra manera de pensar el microbiota

Durante mucho tiempo hemos querido clasificar las bacterias intestinales en dos categorías: las buenas y las malas. La realidad es mucho más sutil. El microbiota es un ecosistema metabólico dinámico.

Y quizás una parte de la medicina del microbiota del mañana consistirá menos en decidir qué bacterias debemos ingerir que en comprender qué funciones microbianas queremos restaurar, qué sustratos permiten favorecerlas y qué metabolitos queremos ver reaparecer.

Es, en mi opinión, un cambio de paradigma mayor. Ya no debemos preguntarnos únicamente: «¿Qué probióticos tomar?», sino más bien: «¿Qué debemos dar de comer a nuestro microbiota para que haga correctamente su trabajo?» Es esta pregunta la que me parece hoy la más interesante.

Información médica general: las estrategias nutricionales o de suplementación deben adaptarse al contexto clínico individual y no reemplazan una evaluación médica cuando esta es necesaria.