Микробиота: что, если мы перестанем стремиться добавлять бактерии?

«Наш кишечник — это не аквариум, в котором не хватает нескольких бактерий»

Кишечный микробиом — это экосистема. Он включает сотни микробных видов, тысячи штаммов и гигантскую сеть взаимодействий между бактериями, дрожжами, вирусами, клетками кишечника, иммунной системой, питанием и метаболитами. Эти микроорганизмы сотрудничают, конкурируют, питают друг друга и занимают чрезвычайно точно определённые экологические ниши.

Вот почему мне нравится использовать простое сравнение: микробиом — это не аквариум, в который добавляют несколько рыбок, это лес. И когда лес ослаблен, его биоразнообразие не восстанавливают массовой посадкой трёх случайно выбранных видов деревьев: сначала восстанавливают почву, воду, питательные вещества и условия, позволяющие экосистеме снова функционировать. Именно так, на мой взгляд, нам предстоит постепенно учиться мыслить применительно к кишечному микробиому.

Проблема парадигмы «пробиотики = полезная флора»

Слово «пробиотик» чрезвычайно привлекательно. Оно интуитивно предполагает: полезная бактерия → кишечник → лучший микробиом. Но биологическая реальность значительно сложнее.

Пробиотик — это по определению живой микроорганизм, который при введении в адекватном количестве оказывает доказанную пользу для хозяина. Это отнюдь не означает, что он долгосрочно колонизирует кишечник, займёт место отсутствующей бактерии, автоматически повысит микробное разнообразие, восстановит исходный микробиом или спонтанно вернёт состояние, которое мы назвали бы «нормальной флорой». Это различие принципиально важно.

Исследование, которое коренным образом изменило наш взгляд на пробиотики

В 2018 году группа под руководством Эрана Элинава и его коллег опубликовала в журнале Cell особенно значимое исследование. Учёные давали добровольцам смесь, содержащую одиннадцать пробиотических штаммов, а затем изучали не только их кал, но и непосредственно различные отделы пищеварительного тракта.

Результат оказался особенно интересным: колонизация пробиотиками носила выраженно индивидуальный характер. У одних людей некоторые штаммы временно колонизировали определённые отделы кишечника; у других резидентный микробиом оказывал настоящее сопротивление колонизации. Этот ответ можно было связать с исходными характеристиками микробиома и самого хозяина.

Иными словами: один и тот же пробиотик, данный двум разным людям, не обязательно производит одинаковый эффект. И обнаружение штамма в кале не означает, что он действительно колонизировал слизистую оболочку кишечника. Это фундаментальное наблюдение.

Ещё более удивительно: после антибиотиков некоторые пробиотики замедлили восстановление микробиома

Второе исследование, опубликованное одновременно в Cell Суэзом и его коллегами, вероятно, ещё более неудобно для нашего классического представления о пробиотиках. После курса антибиотикотерапии исследователи сравнили несколько стратегий восстановления микробиома.

Интуитивно можно было бы предположить, что быстрое назначение пробиотиков позволит микробиоте восстановиться быстрее. Однако результаты этого эксперимента показали прямо противоположное: по сравнению со спонтанным восстановлением, в группе, получавшей пробиотическую смесь, наблюдалось отсроченное и длительно незавершённое восстановление нативной кишечной микробиоты и слизистой оболочки.

Пробиотики действительно оказывали эффект, но этот эффект был совсем не тем, который мы ожидали: они способны временно занимать определённые экологические ниши и препятствовать возвращению собственной микробиоты конкретного человека.

Безусловно, необходимо быть строгим в интерпретациях: данное исследование не доказывает, что «пробиотики вызывают дисбиоз» во всех ситуациях. Однако оно демонстрирует нечто гораздо более важное: добавление бактерий, считающихся полезными, не равнозначно восстановлению микробиоты конкретного человека. И это принципиальное различие.

Итак, вместо того чтобы добавлять бактерии… почему бы не питать те, которые у нас уже есть?

Именно здесь пребиотики обретают для меня истинный смысл. Пребиотик — это не бактерия. Согласно консенсусному определению Международной научной ассоциации по пробиотикам и пребиотикам, это субстрат, избирательно используемый микроорганизмами организма-хозяина и обеспечивающий пользу для здоровья.

Это интеллектуально совершенно иной подход. С пробиотиком мы решаем: «Я введу вот эту бактерию». С пребиотиком мы скорее предлагаем: «Я обеспечу кишечную экосистему субстратами, необходимыми определённым микробным сообществам для нормального функционирования». Мы больше не стремимся просто засеять — мы стремимся питать.

Питать микробиоту, а не стремиться её заменить

Ферментируемые пищевые волокна, некоторые олигосахариды и резистентный крахмал достигают толстой кишки частично или полностью непереваренными тонким кишечником. Там они становятся субстратами для кишечных бактерий. Среди наиболее изученных соединений — инулин, фруктоолигосахариды (ФОС), галактоолигосахариды (ГОС), некоторые резистентные крахмалы и различные ферментируемые волокна, а также, в более широком пищевом понимании, широкое разнообразие растительных продуктов, богатых клетчаткой и полифенолами.

Однако их значение состоит не только в том, чтобы «вырастить полезную бактерию». Микробиота функционирует через метаболические цепочки: одна бактерия использует волокно и производит метаболит; второй вид использует этот метаболит и производит другой; третий вид использует его в свою очередь. Это явление называется cross-feeding — перекрёстное питание между микроорганизмами. И именно эта оркестровка делает микробиоту столь захватывающей.

Пример бутирата

Бутират — пожалуй, один из лучших примеров этой логики. Он относится к семейству короткоцепочечных жирных кислот, наряду с ацетатом и пропионатом. Он вырабатывается в толстом кишечнике, когда определённые бактерии ферментируют субстраты, поступающие с пищей. Особую роль в этих сетях производства бутирата играют определённые кишечные бактерии, в частности виды, относящиеся к группам Faecalibacterium, Roseburia и Eubacterium.

Бутират обладает рядом особенно интересных физиологических функций: он служит важным источником энергии для колоноцитов, участвует в поддержании эпителиального барьера и задействован в регуляции различных иммунных и воспалительных путей. Короткоцепочечные жирные кислоты сегодня являются одним из ключевых установленных звеньев, связывающих питание, микробиоту, кишечный барьер и иммунитет.

Вот почему для меня вопрос становится гораздо интереснее, когда мы перестаём спрашивать: «Какую бактерию мне следует принимать?» — и начинаем задаваться другим вопросом: «Как создать в своём кишечнике условия, при которых микробиота сможет вырабатывать необходимые ей метаболиты?»

Можно ли принимать бутират напрямую?

Да. Бутират также выпускается в различных формах добавок — в частности, в виде бутирата натрия или микрокапсулированных препаратов. Клинические исследования в этой области продвигаются вперёд: недавние контролируемые испытания изучают его пользу при некоторых воспалительных заболеваниях кишечника и в различных метаболических контекстах.

Однако я лично разграничиваю две вещи: поступление бутирата извне и восстановление способности кишечной экосистемы самостоятельно его вырабатывать. Это не совсем одна и та же медицина. Добавки могут быть уместны в определённых ситуациях, но с физиологической точки зрения моя главная цель — способствовать устойчивой эндогенной выработке полезных метаболитов самой микробиотой.

Разнообразие в питании, вероятно, важнее, чем умножение числа капсул

У нас также есть интересные данные, свидетельствующие о том, что питание способно глубоко изменять функцию микробиоты. Проспективное рандомизированное исследование, опубликованное в журнале Cell в 2021 году Wastyk и соавторами из Стэнфорда, сравнило рацион, обогащённый растительными волокнами, с рационом, обогащённым ферментированными продуктами.

Диета, богатая клетчаткой, в частности увеличила микробный ферментативный потенциал для расщепления сложных углеводов, причём реакция существенно варьировалась в зависимости от исходного состава микробиоты. Вмешательство с богатым ферментированными продуктами рационом в этом исследовании повысило микробное разнообразие и снизило несколько воспалительных маркеров. И здесь снова прослеживается один урок: микробиота реагирует на своё нутриционное окружение, и эта реакция индивидуальна.

Микробиота, которая у нас есть, зависит в том числе от того, чем мы её кормим.

Экспериментальные работы Зонненбурга и соавторов также показали, насколько важную роль играют доступные для микробиоты углеводы, в особенности содержащиеся в пищевых волокнах, в поддержании кишечных микробных сообществ. Согласно их модели, хронически бедное этими субстратами питание постепенно приводило к снижению численности определённых микробных популяций и к утрате разнообразия на протяжении нескольких поколений.

Речь шла об экспериментальной работе на мышах, и не следует чрезмерно экстраполировать её результаты на человека. Однако биологический посыл весьма весом: экосистема, которую перестают кормить, в конечном счёте утрачивает часть своих функций и часть своих обитателей.

Моя позиция: отказаться от пробиотиков?

Нет. Медицина никогда не должна становиться идеологической. Существуют конкретные ситуации, в которых определённые пробиотические штаммы располагают данными об эффективности: конкретный штамм может иметь конкретное показание.

То, против чего я возражаю, — это банализация слишком упрощённого рассуждения: «У вас проблема с кишечником? Принимайте пробиотики.» Или, что ещё хуже: «Чем больше штаммов и чем больше миллиардов бактерий в капсуле, тем лучше будет ваш микробиом.» У нас нет никаких серьёзных научных оснований полагать, что функционирование столь сложной экосистемы можно свести к этому.

Поэтому я предпочитаю перевернуть вопрос. Прежде чем стремиться привнести чужеродные бактерии, давайте спросим себя, почему микробиота пациента функционирует плохо: не хватает ли ей ферментируемых волокон? Не слишком ли однообразно его питание? Не хватает ли резистентного крахмала? Были ли повторные курсы антибиотиков, крайне ограничительная диета, нарушенный транзит, воспаление пищеварительного тракта, сопутствующая патология или избыточное воздействие факторов, нарушающих кишечную экосистему? Вот с чего, на мой взгляд, начинается подлинное осмысление проблемы.

«Feed the microbiome before you seed the microbiome»

Если бы мне нужно было выразить эту философию одной фразой, она звучала бы так: прежде чем пытаться засеять микробиоту, начнём с того, чтобы её накормить. Цель состоит не в том, чтобы искусственно создать «идеальную флору» — такой идеальной флоры, по всей видимости, не существует, и у каждого человека своя микробиота.

Цель скорее в том, чтобы помочь этой экосистеме стать устойчивой, разнообразной и функциональной, способной в частности вырабатывать метаболиты, необходимые для диалога между кишечником и нашим организмом. И этого, вероятно, можно достичь в гораздо большей мере благодаря разнообразию питания, клетчатке, пребиотическим субстратам, резистентным крахмалам и эндогенной продукции метаболитов, таких как короткоцепочечные жирные кислоты, нежели путём систематического и недифференцированного употребления капсул, содержащих несколько видов микроорганизмов.

То, что я говорю своим пациентам сегодня

Я не стремлюсь систематически добавлять бактерии. Прежде всего я стараюсь понять, как питать тот кишечный экосистему, которая уже есть у пациента. В зависимости от контекста и пищеварительной переносимости это может включать постепенное увеличение разнообразия растительных продуктов и пищевых волокон, а также взвешенное использование определённых пребиотических субстратов — таких как ФОС, ГОС, инулин, резистентные крахмалы или другие ферментируемые волокна.

У некоторых пациентов могут, разумеется, рассматриваться дополнительные стратегии — целенаправленные пробиотики, постбиотики или бутират, — однако они должны отвечать на конкретный терапевтический вопрос, а не следовать моде.

Меняем способ мышления о микробиоте

Мы долгое время стремились разделить кишечные бактерии на две категории: хорошие и плохие. Реальность гораздо тоньше. Микробиота — это динамическая метаболическая экосистема.

И, возможно, часть медицины микробиоты завтрашнего дня будет состоять не столько в том, чтобы решать, какие бактерии нам следует принимать внутрь, сколько в том, чтобы понимать, какие микробные функции мы хотим восстановить, какие субстраты позволяют их поддерживать и какие метаболиты мы хотим увидеть вновь.

На мой взгляд, это серьёзная смена парадигмы. Нам не следует больше просто спрашивать: «Какие пробиотики принимать?» — нужно ставить иной вопрос: «Чем нам кормить нашу микробиоту, чтобы она правильно выполняла свою работу?» Именно этот вопрос кажется мне сегодня наиболее интересным.

Общая медицинская информация: стратегии питания и приёма добавок должны подбираться с учётом индивидуального клинического контекста и не заменяют медицинской консультации, когда она необходима.