Microbiote : et si nous arrêtions de vouloir ajouter des bactéries ?

Notre intestin n'est pas un aquarium auquel il manquerait quelques bactéries

Le microbiote intestinal est un écosystème. Il comprend des centaines d'espèces microbiennes, des milliers de souches et un réseau gigantesque d'interactions entre bactéries, levures, virus, cellules intestinales, système immunitaire, alimentation et métabolites. Ces micro-organismes coopèrent, se concurrencent, se nourrissent les uns les autres et occupent des niches écologiques extrêmement précises.

C'est pourquoi j'aime utiliser une comparaison simple : un microbiote n'est pas un aquarium auquel on ajoute quelques poissons, c'est une forêt. Et lorsqu'une forêt est fragilisée, on ne restaure pas sa biodiversité en plantant massivement trois espèces d'arbres choisies au hasard : on commence par restaurer le sol, l'eau, les nutriments et les conditions permettant à l'écosystème de fonctionner à nouveau. C'est exactement ainsi que je pense que nous devons progressivement apprendre à raisonner avec le microbiote intestinal.

Le problème du paradigme « probiotiques = bonne flore »

Le mot probiotique est extrêmement séduisant. Il suggère intuitivement : bonne bactérie → intestin → meilleur microbiote. Mais la réalité biologique est considérablement plus complexe.

Un probiotique est, par définition, un micro-organisme vivant qui, administré en quantité adéquate, apporte un bénéfice démontré à l'hôte. Cela ne signifie absolument pas qu'il va coloniser durablement l'intestin, prendre la place d'une bactérie manquante, augmenter automatiquement la diversité microbienne, reconstruire le microbiote initial ou restaurer spontanément un état que nous appellerions une « flore normale ». Cette distinction est essentielle.

Une étude qui a profondément changé notre façon de voir les probiotiques

En 2018, une équipe dirigée par Eran Elinav et ses collaborateurs a publié dans Cell une étude particulièrement importante. Les chercheurs ont administré à des volontaires un mélange contenant onze souches probiotiques, puis ont étudié non seulement leurs selles, mais également directement différentes régions du tube digestif.

Le résultat fut particulièrement intéressant : la colonisation par les probiotiques était hautement individuelle. Chez certains individus, certaines souches parvenaient à coloniser temporairement certaines régions intestinales ; chez d'autres, le microbiote résident opposait une véritable résistance à la colonisation. Cette réponse pouvait être reliée aux caractéristiques initiales du microbiote et de l'hôte.

Autrement dit : le même probiotique, donné à deux personnes différentes, ne produit pas nécessairement le même effet. Et retrouver la souche dans les selles ne signifie pas nécessairement qu'elle a véritablement colonisé la muqueuse intestinale. C'est une observation fondamentale.

Plus surprenant encore : après des antibiotiques, certains probiotiques ont retardé la récupération du microbiote

Une deuxième étude publiée simultanément dans Cell, par Suez et ses collaborateurs, est probablement encore plus dérangeante pour notre vision classique des probiotiques. Après une antibiothérapie, les chercheurs ont comparé plusieurs stratégies de récupération du microbiote.

On pourrait intuitivement imaginer que donner rapidement des probiotiques permette au microbiote de se reconstruire plus vite. Or les résultats ont montré exactement l'inverse dans cette expérience : comparativement à la récupération spontanée, le groupe recevant le mélange probiotique présentait une reconstitution retardée et durablement incomplète du microbiote intestinal indigène et de la muqueuse.

Les probiotiques avaient donc bien un effet, mais cet effet n'était pas nécessairement celui que l'on imaginait : ils pouvaient occuper temporairement certaines niches et interférer avec le retour du microbiote propre à l'individu.

Il faut évidemment être rigoureux : cette étude ne démontre pas que « les probiotiques provoquent une dysbiose » dans toutes les situations. Mais elle démontre quelque chose de beaucoup plus intéressant : ajouter des bactéries considérées comme bénéfiques n'équivaut pas nécessairement à restaurer le microbiote de la personne. Et c'est une nuance majeure.

Alors, plutôt que d'ajouter des bactéries… pourquoi ne pas nourrir celles que nous possédons déjà ?

C'est ici que les prébiotiques prennent pour moi tout leur sens. Un prébiotique n'est pas une bactérie. Selon la définition de consensus de l'International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics, il s'agit d'un substrat utilisé sélectivement par les micro-organismes de l'hôte et procurant un bénéfice pour la santé.

C'est une approche intellectuellement très différente. Avec un probiotique, nous décidons : « Je vais introduire cette bactérie. » Avec un prébiotique, nous proposons plutôt : « Je vais fournir à l'écosystème intestinal les substrats dont certaines communautés microbiennes ont besoin pour fonctionner. » Nous ne cherchons plus simplement à ensemencer : nous cherchons à nourrir.

Nourrir le microbiote plutôt que vouloir le remplacer

Les fibres alimentaires fermentescibles, certains oligosaccharides et l'amidon résistant arrivent partiellement ou totalement dans le côlon sans avoir été digérés par l'intestin grêle. Ils deviennent alors des substrats pour les bactéries intestinales. Parmi les composés les plus étudiés, on retrouve notamment l'inuline, les fructo-oligosaccharides (FOS), les galacto-oligosaccharides (GOS), certains amidons résistants et différentes fibres fermentescibles, ainsi que, dans une conception alimentaire plus large, une grande diversité de végétaux riches en fibres et en polyphénols.

Mais leur intérêt ne consiste pas uniquement à « faire pousser une bonne bactérie ». Le microbiote fonctionne à travers des chaînes métaboliques : une bactérie utilise une fibre et produit un métabolite ; une deuxième espèce utilise ce métabolite et en produit un autre ; une troisième espèce l'utilise à son tour. C'est ce que l'on appelle notamment le cross-feeding, ou alimentation croisée entre micro-organismes. Et c'est cette orchestration qui rend le microbiote fascinant.

L'exemple du butyrate

Le butyrate est probablement l'une des meilleures illustrations de cette logique. Il appartient à la famille des acides gras à chaîne courte, avec notamment l'acétate et le propionate. Il est fabriqué dans le côlon lorsque certaines bactéries fermentent les substrats issus de notre alimentation. Certaines bactéries intestinales sont particulièrement importantes dans ces réseaux de production de butyrate, notamment des espèces appartenant aux groupes Faecalibacterium, Roseburia ou Eubacterium.

Le butyrate possède plusieurs fonctions physiologiques particulièrement intéressantes : il constitue notamment une importante source énergétique pour les colonocytes, participe au maintien de la barrière épithéliale et intervient dans la régulation de différentes voies immunitaires et inflammatoires. Les acides gras à chaîne courte constituent aujourd'hui l'un des principaux liens identifiés entre alimentation, microbiote, barrière intestinale et immunité.

Voilà pourquoi, pour moi, la question devient beaucoup plus intéressante lorsque nous cessons de demander : « Quelle bactérie dois-je prendre ? » et que nous commençons plutôt à demander : « Comment créer dans mon intestin les conditions permettant à mon microbiote de produire les métabolites dont il a besoin ? »

Peut-on prendre directement du butyrate ?

Oui. Le butyrate existe également sous différentes formes de supplémentation, notamment sous forme de butyrate de sodium ou de formulations microencapsulées. La recherche clinique sur le sujet progresse : des essais contrôlés récents étudient notamment son intérêt dans certaines maladies inflammatoires intestinales ou dans différents contextes métaboliques.

Mais je distingue personnellement deux choses : apporter du butyrate, et restaurer la capacité de l'écosystème intestinal à fabriquer du butyrate. Ce n'est pas exactement la même médecine. La supplémentation peut avoir sa place dans certaines situations, mais sur le plan physiologique, mon objectif reste avant tout de favoriser une production endogène durable de métabolites bénéfiques grâce au microbiote lui-même.

La diversité alimentaire compte probablement davantage que la multiplication des gélules

Nous disposons également de données intéressantes montrant que l'alimentation peut profondément modifier la fonction du microbiote. Une étude prospective randomisée publiée dans Cell en 2021 par Wastyk et ses collaborateurs, à Stanford, a comparé une alimentation enrichie en fibres végétales à une alimentation enrichie en aliments fermentés.

L'alimentation riche en fibres a notamment augmenté le potentiel enzymatique microbien permettant de dégrader les glucides complexes, avec des réponses très différentes selon le microbiote de départ. L'intervention riche en aliments fermentés a, dans cette étude, augmenté la diversité microbienne et diminué plusieurs marqueurs inflammatoires. Là encore, une leçon ressort : le microbiote répond à son environnement nutritionnel, et cette réponse est individuelle.

Le microbiote que nous avons dépend aussi de ce que nous lui donnons à manger

Les travaux expérimentaux de Sonnenburg et collaborateurs ont également montré combien les glucides accessibles au microbiote, particulièrement présents dans les fibres alimentaires, participent au maintien des communautés microbiennes intestinales. Dans leur modèle, une alimentation chroniquement pauvre en ces substrats conduisait progressivement à une diminution de certaines populations microbiennes et à une perte de diversité au fil des générations.

Il s'agissait d'un travail expérimental chez la souris, et il ne faut donc pas en extrapoler abusivement les résultats à l'homme. Mais le message biologique est puissant : un écosystème que l'on ne nourrit plus finit par perdre certaines de ses fonctions et certains de ses habitants.

Ma position : arrêter les probiotiques ?

Non. La médecine ne doit jamais devenir idéologique. Il existe des situations précises dans lesquelles certaines souches probiotiques possèdent des données d'efficacité : une souche déterminée peut avoir une indication déterminée.

Ce que je conteste, en revanche, est la banalisation d'un raisonnement beaucoup trop simpliste : « Vous avez un problème intestinal ? Prenez des probiotiques. » Ou pire : « Plus il y a de souches et plus il y a de milliards de bactéries dans la gélule, meilleur sera votre microbiote. » Nous n'avons aucune raison scientifique sérieuse de penser que le fonctionnement d'un écosystème aussi complexe puisse se résumer ainsi.

Je préfère donc renverser la question. Avant de chercher à apporter des bactéries étrangères, demandons-nous pourquoi le microbiote du patient fonctionne mal : manque-t-il de fibres fermentescibles ? Son alimentation est-elle trop monotone ? Manque-t-il d'amidon résistant ? Y a-t-il eu des antibiothérapies répétées, un régime extrêmement restrictif, un transit perturbé, une inflammation digestive, une pathologie sous-jacente ou une exposition excessive à des facteurs perturbant l'écosystème intestinal ? C'est là que commence, selon moi, la véritable réflexion.

« Feed the microbiome before you seed the microbiome »

Si je devais résumer cette philosophie en une phrase, ce serait celle-ci : avant d'essayer d'ensemencer le microbiote, commençons par le nourrir. L'objectif n'est pas de fabriquer artificiellement une « flore parfaite » — cette flore parfaite n'existe probablement pas, et chaque individu possède un microbiote différent.

L'objectif est plutôt d'aider cet écosystème à devenir résilient, diversifié et fonctionnel, capable notamment de produire les métabolites nécessaires au dialogue entre l'intestin et notre organisme. Et cela passe probablement beaucoup plus par la diversité alimentaire, les fibres, les substrats prébiotiques, les amidons résistants et la production endogène de métabolites comme les acides gras à chaîne courte, que par la consommation systématique et indifférenciée de capsules contenant quelques espèces de micro-organismes.

Ce que je dis aujourd'hui à mes patients

Je ne cherche pas systématiquement à ajouter des bactéries. Je cherche d'abord à comprendre comment nourrir l'écosystème intestinal que le patient possède déjà. Cela peut passer, en fonction du contexte et de la tolérance digestive, par une augmentation progressive de la diversité végétale et des fibres alimentaires, ainsi que par l'utilisation raisonnée de certains substrats prébiotiques tels que les FOS, GOS, inuline, amidons résistants ou autres fibres fermentescibles.

Chez certains patients, certaines stratégies supplémentaires — probiotiques ciblés, postbiotiques ou butyrate — peuvent évidemment être envisagées, mais elles doivent répondre à une question thérapeutique précise, pas à une mode.

Changer notre façon de penser le microbiote

Nous avons longtemps voulu classer les bactéries intestinales en deux catégories : les bonnes et les mauvaises. La réalité est beaucoup plus subtile. Le microbiote est un écosystème métabolique dynamique.

Et peut-être qu'une partie de la médecine du microbiote de demain consistera moins à décider quelles bactéries nous devons avaler qu'à comprendre quelles fonctions microbiennes nous voulons restaurer, quels substrats permettent de les favoriser et quels métabolites nous voulons voir réapparaître.

C'est, à mon sens, un changement de paradigme majeur. Nous ne devons plus seulement nous demander : « Quels probiotiques prendre ? » mais plutôt : « Que devons-nous donner à manger à notre microbiote pour qu'il fasse correctement son travail ? » C'est cette question qui me paraît aujourd'hui la plus intéressante.

Information médicale générale : les stratégies nutritionnelles ou de supplémentation doivent être adaptées au contexte clinique individuel et ne remplacent pas une évaluation médicale lorsqu'elle est nécessaire.